A duloxetina para o tratamento da fibromialgia

Especialista Rev Clin Immunol . Autor manuscrito; disponível em PMC 2011 01 de julho.

Publicado em forma final editado como:

Especialista Rev Clin Immunol. 2010 Sep; 6 (5): 745-756.

doi:  10,1586 / eci.10.64

Cheryl G Wright , ^{†, 1} Scott D névoa , ¹ Rebecca G Ross , ¹ e Kim D Jones ¹

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Abstrato

Este artigo apresenta uma breve revisão das anomalias fisiológicas visto na fibromialgia, teorias atuais de dor generalizada e opções de tratamento, incluindo terapêuticas emergentes, com foco sobre o uso de duloxetina para gerenciar os sintomas da fibromialgia. Grandes ensaios clínicos que examinam a eficácia e eficácia da duloxetina em dia são revisados ​​e as questões de segurança são discutidos.

Palavras-chave: inibidores da duloxetina, fibromialgia, dor, serotonina e noradrenalina, SNRI

O objetivo deste artigo é discutir as opções de tratamento para a fibromialgia (FM), com ênfase particular na heterogeneidade das opções de tratamento ea duloxetina papel podem desempenhar nesta população. A pesquisa foi realizada utilizando as seguintes bases de dados: PubMed, Medline Ovídio e CINAHL usando os termos de busca 'fibromialgia', 'dor' e 'duloxetina'.

A fibromialgia é uma síndrome comum, crônica e frequentemente debilitante caracterizada por dor e rigidez muscular, sono não reparador e fadiga [ 1 ]. Muitos pacientes também experimentam uma série de outras queixas somáticas que podem incluir síndrome do intestino irritável, comprometimento cognitivo, dor de cabeça, ansiedade e depressão, entre outros [ 2 ]. FM afeta cerca de 5 milhões de pessoas (~ 1,6% da população) nos EUA, predominantemente mulheres [ 3 ], e resulta em significativa economia [ 4 - 6 ], social [ 7 ] e encargos individuais [ 4 , 5]. Por exemplo, uma pesquisa com pacientes com FM realizadas em um site dos EUA informou que 70% se percebiam como pessoas com deficiência, com 16% de receber benefícios da Previdência Social, em comparação com 2,2% da população geral dos EUA [ 7 ]. Pessoas com FM também têm maior tempo de vida e as taxas atuais de utilização de todos os tipos de serviços médicos, com um custo anual direta média aproximando US $ 10.000 / paciente / ano, o que se traduz em um encargo econômico estimado em mais de US $ 20 bilhões por ano [ 4 ]. Por estas razões, o tratamento médico dos sintomas é uma alta prioridade.

 

Diagnóstico de Fibromialgia

Em 1990, o American College of Rheumatology (ACR) desenvolveu critérios de classificação para FM, que foram formalmente estabelecida por um estudo multicêntrico. Estes critérios incluíram um relato subjetivo de dor generalizada, acima e abaixo da cintura, e no lado esquerdo e direito do corpo, incluindo a espinha axial. Além disso, em exame físico, 4 kg ou menos de pressão aplicada lentamente ao longo de 4 s de pelo menos 11 de 18 pontos sensíveis predefinidos deve provocar dor [ 8 ]. Esta formalização permitiu FM estabelecer-se como uma entidade clínica legítimo e criou oportunidades de investigação posteriores, que levaram a uma maior compreensão da FM e outras formas de dor crônica [ 9 ]. Recentemente, um critério de diagnóstico revisto foi proposta [ 2]; no entanto, as 1990 critérios originais continua a ser o padrão de ouro com os critérios mais rigorosos, bem como a sensibilidade e especificidade recomendável [ 8 ].

Até à data, nenhuma etiologia dos sintomas FM foi identificado; No entanto, nas últimas três décadas, tem havido progressos na identificação de anomalias fisiológicas observadas em pacientes com FM. As atuais teorias subjacentes à pato-fisiologia responsável pelo aumento da dor e sensibilidade naqueles com FM incluem sensibilização anormal de um estímulo de dor periférica, talvez provenientes de tecido muscular profundo ou fáscia [ 10 , 11 ], o que pode levar a sensibilização do SNC como um último via comum para FM, bem como outros estados de dor crônicos [ 12 ]. Este por sua vez pode levar a percepção mais aguda somatossensorial ou alodinia, um sistema nervoso autônomo desregulado [ 13 ], bem como alterada fisiologia do SNC [ 14- 18 ]. Achados fisiológicos anormais adicionais incluem electroencefalografica anormal do sono [ 19 , 20 ], perturbações neuro-endócrinas [ 21 ], alterações anormais na neuroquímica do sugestivo de fluido cerebrospinal de um estado proexcitatory [ 22 ], a hiperativação cortical em resposta a ambos os estímulos nocivos e não nocivos [ 10 , 14 ], as perturbações na neurotransmissão dopaminérgica central [ 23 , 24 ] e aceleração evidente em atrofia cerebral associada à idade correlacionados com a duração da doença [ 25]. Além disso, FM parece agregar em famílias, de modo que uma predisposição genética parece provável. Vários genes foram identificados como possíveis candidatos, principalmente aqueles que envolvem a fisiologia neurotransmissor [ 26 ].

Tal como acontece com todas as doenças crônicas, não existe terapia curativa conhecida para FM. Na melhor das hipóteses, os sintomas e funcionalidade ter sido gerida com variados graus de sucesso através de uma combinação de terapia farmacológica [ 27 ], a vida muda [ 28 ] e terapias de medicamentos complementares e alternativos [ 29 , 30 ].

Orientações atuais de tratamento

Diretrizes de tratamento FM atuais foram bem resumidos em uma revisão recente de Carville e colegas, colaboradores na Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) [ 28]. O grupo identificou 146 artigos de investigação que ofereciam a melhor evidência para apoiar as intervenções mais eficazes para FM. Nove grandes domínios concetuais e terapêuticos foram identificados e incluídos abordagens farmacológicas e não farmacológicas, de preferência na forma de uma abordagem multimodal abrangente. Recomendações incluído compreensão adequada do profissional de saúde da complexidade e heterogeneidade da FM. Os provedores devem entender que FM é uma síndrome de dor crônica, com o processamento da dor anormal e recursos associados. Além disso, o fornecedor deve realizar uma avaliação abrangente da dor, função e enfrentamento psicossocial. Finalmente, o fornecedor deve oferecer intervenções farmacológicas e não farmacológicas específicas de sintomas, com muita atenção pagos aos sintomas individuais e subsequente resposta aos planos de tratamento,28].

Há também intervenções não farmacológicas baseadas em evidências que merecem consideração. Estes incluem balneoterapia em piscinas aquecidas com ou sem o exercício [ 31 ], programas de exercício adaptados individualmente com ambos os exercícios aeróbicos e anaeróbicos [ 32 ], terapia comportamental cognitiva [ 33 ], relaxamento / meditação, reabilitação formal e / ou terapia física [ 34 ] e , enquanto ainda controversa, acupuntura [ 35 , 36 ]. Intervenções menos convencionais que podem ser consideradas incluem biofeedback [ 37 ], variabilidade da frequência cardíaca realimentação [ 38 ] e a estimulação transcraniana corrente contínua [ 39 , 40].

 

farmacoterapia FM atual

Atualmente, existe uma grande variedade de agentes farmacológicos frequentemente utilizados sozinhos ou em combinação para controlar os sintomas de FM, no entanto, apenas três são formalmente indicado pelo FDA dos Estados Unidos para FM: duas de serotonina e inibidores da recaptação de norepinefrina (SNRIs), duloxetina e milnaciprano, e pregabalina, um anticonvulsivo. Apesar da falta de aprovação formal, pacientes e prescritores usam outros agentes não aprovados, com variados graus de sucesso para gerenciar sintomas da FM. Alguns destes agentes incluem drogas não esteroides anti-inflamatórias (NSAIDs), acetaminofeno, opiodes, inibidores da recaptação da serotonina (SSRIs), antiespasmódicos, agonistas de dopamina, hipnóticos, benzodiazepinas e / ou relaxantes musculares [ 27]. No entanto, apenas quatro dos agentes farmacêuticos acima mencionados têm provas multicêntrico lastreados em pesquisa clínica para apoiar seu uso: amitriptilina [ 41 ], a pregabalina [ 42 ], milnaciprano [ 43 ] e duloxetina, o foco deste artigo.

Mecanismo de ação

As condições de dor crônica generalizadas, tais como FM, o mecanismo de ação para SNRI não é totalmente compreendido, mas pensa-se ser diretamente relacionada com a serotonina e a inibição da recaptação da norepinefrina ao nível do corno dorsal nas vias descendentes dor. A tríade de dor crônica, depressão e ansiedade que levam a sintomas inter-relacionados é bem descrita, mas a

nossa evolução compreensão da neurofisiologia da dor crônica, embora não seja claro, sugere um papel direto para neurotransmissores na analgesia [ 44 , 45]. Isto é melhor ilustrado com (1999) a teoria de Melzack de dor crônica, a qual envolve fisiológico complexo e interação psicológica - um modelo neuromatriz que envolve um tipo de rede de funcionamento no SNC que envolve os nervos, bem como os neurotransmissores, hormônios e receptores, em vez de uma única estrutura ou resposta fisiológica ao estímulo doloroso [ 46 ]. A teoria neuromatriz é sustentada por estudos de imagiologia do SNC que sugerem redes neuronais do sistema nervoso central, em vez de qualquer uma única região, estão envolvidos em pacientes com dor crônica [ 15 , 17]. A dor generalizada característica e uma diminuição do limiar de dor por pressão (por exemplo, sensibilidade aumentada ao toque de luz de uma criança ou um abraçar) experimentado pelos fibromiálgicos, é pensado para ser multifactorial e pode incluir eixo químico alterado do hipotalâmico-pituitário [ 47 ], os níveis anormais de corticotropina -releasing factor de fluido cerebroespinal [ 48 ], anormal N -metil d -aspartato e receptores de neuroquinina-1 no corno dorsal [ 49 ] e, finalmente, a resposta afetiva a dor emocional [ 50 ]. Importante, o efeito analgésico associado com SNRI demonstrou-se ser independente do efeito sobre o humor [ 51 - 53 ].

Visão geral do mercado

Até à data, gestão da dor crônica da FM tem representado um grande desafio para os profissionais de saúde [ 54 ]. Estudos sobre a FM sugerem que crônica dor de gestão responde melhor às abordagens multidisciplinares [ 28 , 54 ] e, a partir desses modelos, usos estratégicos de produtos farmacêuticos desempenham um papel importante. Em geral, o uso regular de opióides está desanimado para a gestão de dor crônica, como eles não são geralmente tão eficaz como outros agentes e podem levar a uma hiperalgesia paradoxal em um subconjunto de pacientes, o que pode em parte ser devida a uma saturação de receptores opióides a partir de endógena opióides [ 55]. Além disso, em indivíduos com FM, tomografia de emissão de positrons sugere que μ-opióide potencial de ligação é significativamente reduzida em regiões responsáveis para a moderação da dor, especificamente o núcleo accumbens, cingulado dorsal e amígdala, o que sugere um mecanismo para a resposta deficiente observada clinicamente aos opióides em FM [ 56 ]. Finalmente, os efeitos colaterais de opiáceos, tais como a constipação comum, a sonolência e a tolerância geralmente resultar no seu papel limitado para a dor crônica [ 55 , 57 ]. AINEs sozinho frequentemente falham para aliviar a dor muscular crônica de FM [ 27 ], mas pode ser útil na redução da dor periférico a partir de geradores de dor regional, tais como bursite, tendinite ou fascite plantar, como uma terapia adjunta.

 Atualmente, os pilares de gestão farmacológica para FM incluem a classe de antidepressivos tricíclico (amitriptilina), os agentes de opioides fracos (tramadol), SNRI (duloxetina e milnaciprano) e um anticonvulsivo (pregabalina) [ 27 ]. Infelizmente, todos os estudos desses agentes em FM até à data têm sido estudos sem efeito / monoterapia. Na prática clínica, os provedores muitas vezes combinam agentes farmacológicos com base em mecanismos racionais de ação sem o benefício de dados empíricos. Um estudo em pequena escala ilustra este ponto. Zucker et al.realizaram um estudo baseado na prática, em que os indivíduos foram estudados em vez de grupos no que é conhecido como um ensaio de N-1. Zucker e colaboradores examinaram 58 ensaios de N-1-destinadas a olhar para a terapia de combinação para FM, utilizando amitriptilina sozinho ou em combinação com fluoxetina. Os resultados ilustram um projeto de pesquisa com base na prática que possa refletir com mais precisão prática clínica, além de examinar a questão de melhores resultados para os pacientes. Atualmente, sabemos que a recaptação de noradrenalina tem melhores qualidades antinociceptivo do que da recaptura da serotonina sozinho; no entanto, os resultados deste estudo são importantes para a métodos como a maioria dos doentes que sofrem com dor crônica não serão em monoterapia [ 58 ].

Compostos que são concorrentes em desenvolvimento clínico ou de fase tardia

Existem quatro terapias emergentes no horizonte para o tratamento do sintoma de FM: oxibato de sódio (Xyrem®, Jazz Pharmaceuticals, CA, EUA), a flupirtina, lacosamida (Vimpat®, Schwarz Pharma, CO, EUA) e baixas doses de naltrexona. Oxibato de sódio é um composto III programação aprovado pela FDA para o tratamento de cataplexia e sonolência diurna excessiva. Recentemente, em ensaios de Fase III FM, oxibato de sódio foi mostrado para melhorar o sono e outros sintomas de FM incluindo a dor e o cansaço [ 59 ]. Oxibato de sódio é atualmente objeto de revisão pela FDA para indicação à FM com base em vários locais ensaios clínicos randomizados controlados em adultos com FM [ 59 ]. Infelizmente, devido à falta de corrente indicação FDA para FM, muitos profissionais desconhecem seu potencial benefício nesta população.

A flupirtina é uma aminopiridina que tem sido usado com sucesso desde 1984 em muitos países europeus para dor aguda e crónica. Depois dos resultados positivos de uma série de casos casuais de quatro pacientes com FM [ 60 ], Stoll e seus colegas foram aprovados para começar um estudo de Fase II em 2008 para examinar a eficácia do de flupirtina para sintomas da FM [ 61 , 101 ]. Lacosamida, um anticonvulsivo com um mecanismo de acção relacionada com inactivação do canal de sódio, a qual ainda não é aprovado pela FDA para FM, podem ser aprovadas nos EUA e Europa no final de 2010. Um ensaio de fase II recente concluiu que lacosamida foi eficaz e bem tolerada em uma amostra de pacientes com dor neuropática periférica diabética [ 62], Cujos resultados podem traduzir para uma população FM. Finalmente, dois pequenos estudos sugerem alívio eficaz da dor em amostras usando naltrexona FM de baixa dose (LDN) administrado em doses de 4,5 mg por dia. O mecanismo potencial da ação hipótese para LDN é uma redução de citocinas pró-inflamatórias e superóxidos neurotóxicos através de uma ação sobre os receptores do tipo Toll [ 63 ], como um estudo separado com naltrexona de 50 mg por dia sugerido o mecanismo de dor não foi diretamente devido atividade anormal endógeno de opióides [ 64 ]. Além do único estudo piloto pequeno, um ensaio clínico maior para examinar LDN para FM está atualmente em curso nos EUA ( NCT00568555 ).

Introdução à duloxetina

A duloxetina é um SNRI que tenha sido aprovado para uso pela FDA para manutenção e gestão de transtorno depressivo maior aguda (TDMA), desordem de ansiedade generalizada (DAG), dor neuropática periférica diabética (DNPD) e FM [ 102 ].

Vamos para:

Química

O nome químico da duloxetina é (+) - ( S ) - N -metil-γ- (1-naftiloxi) -2-thiophenepropylamine. A fórmula empírica é C ₁₈ H ₁₉ NOS.HCl e o peso molecular é 333,88 g / mol [ 65 ]. A duloxetina é um pó branco que ligeiramente acastanhada e é ligeiramente solúvel em água. As cápsulas são dispensadas em doses de 20, 30 e 60 mg, e são revestidos entericamente para evitar a dissolução no estômago, o que permite tempos de libertação mais lenta [ 103 ].

Farmacodinâmica

Enquanto um biomarcador preciso para SNC da recaptação da norepinefrina é elusiva, existe evidência clínica convincente que a duloxetina é um inibidor da recaptação da potente e equilibrada de serotonina e norepinefrina [ 66 ]. Não há evidência de efeitos significativos sobre a inibição da monoamina-oxidase, dopaminérgico, adrenérgico, colinérgico, histamínicos, muscarínico, de opióide, glutamato ou receptores GABA in vitro [ 103 ].

A duloxetina é metabolizado pelo CYP450 isoenzimas CYP1A2 e CYP2D6 [ 67 ]. Como é um inibidor de CYP1A2 potente, duloxetina deve ser utilizada com precaução com o uso concomitante de antibióticos cimetidina e quinolonas, tais como ciprofloxacina e enoxacina [ 68 ]. Para aqueles que são metabolizadores CYP2D6-pobre, duloxetina pode ser excretada mais lentamente, resultando em níveis de soro até seis vezes mais elevadas [ 67 ]. Concomitante fumar pode diminuir duloxetina biodisponibilidade por, aproximadamente, 30%; no entanto, não é recomendado o ajuste da dose [ 69]. A duloxetina não é recomendado em doentes com insuficiência renal ou hepática grave, ou naqueles com uso excessivo de bebidas alcoólicas, devido ao risco de danos no fígado, embora não é necessária uma monitorização contínua das enzimas do fígado em pacientes sem doença hepática conhecido [ 70 ]. A duloxetina pode ter até 30% menos biodisponibilidade em homens do que mulheres, putativa-mente devido ao aumento do metabolismo CYP1A2 [ 69 ], e é excretada no leite materno, a uma taxa de aproximadamente 25% dos níveis séricos maternos [ 71 ]. Não há evidências de que a etnia afeta metabolismo da duloxetina [ 72 , 73 ].

Farmacocinética e metabolismo

A duloxetina tem uma meia-vida de eliminação de 12 h, mas este pode variar entre 8 e 17 h. A farmacocinética é proporcional à dose ao longo da gama terapêutica, e as concentrações plasmáticas de atingir o estado estacionário em cerca de 3 dias [ 68 ], com uma eliminação principalmente hepática [ 67 ]. É bem absorvido após administração oral, com uma mediana de 2 horas antes de atraso de absorção começa, e as concentrações de pico no plasma são alcançados 6 horas após a administração da dose [ 65 ]. Quando tomada com alimento, as concentrações plasmáticas de pico não são afetados, mas o tempo para atingir o pico é ligeiramente atrasada para 10 h, com absorção minimamente diminuiu 10%. Quando tomado à noite em vez de de manhã, a absorção é atrasada por 3 h, juntamente com um aumento de 33% no tempo de depuração [ 103 ].

A duloxetina é extensivamente metabolizada e principais metabólitos não têm sido mostrados para contribuir para os efeitos farmacológicos. Menos do que 1% de duloxetina é excretado inalterado na urina, aproximadamente 70% é excretado pela urina na forma de metabólitos e aproximadamente 20% é excretado nas fezes, como também metabólitos [ 74 ].

A duloxetina tem uma biodisponibilidade de aproximadamente 50% com uma gama de 32-80%, consoante a hora do dia e o jejum de estado, e é significativamente proteína ligada a, aproximadamente, 95% [ 103 ]. Porque a duloxetina é tão elevada ligação às proteínas do plasma, a administração naqueles concorrentemente a tomar outros medicamentos altamente ligados a proteínas pode provocar um aumento de concentrações livres de qualquer um dos fármacos, as reações adversas potenciais [ 103 ].

A eficácia clínica

Estudos de Fase I e II

Antes animais e estudos em seres humanos foram realizados como parte do desenvolvimento clínico da duloxetina em conformidade com os requisitos da FDA [ 102 ]. Metabolismo, excreção e farmacocinética da duloxetina foram estabelecidos pela primeira vez em seres humanos saudáveis [ 65 , 74 ]. A duloxetina recebido conforme indicações da FDA para o tratamento de transtorno depressivo maior, DNPD e DAG, antes da sua aprovação para FM em 2008 [ 102 ]. Em adição às múltiplas Fase III de ensaios clínicos realizados para estabelecer a segurança e eficácia para as indicações acima mencionadas, os estudos adicionais foram conduzidos em pessoas com FM.

Estudos de fase III

A eficácia e segurança da duloxetina para o tratamento de FM foi investigado nos EUA em quatro estudos de curto prazo [ 51 , 75 - 77 ] e um estudo de rótulo aberto a longo prazo [ 78 ], principalmente por um grupo de investigadores, os fibromialgia Grupo com duloxetina Trial (ver Tabela 1 ). Em cada estudo, os sujeitos foram distribuídos aleatoriamente para várias dosagens fixas de duloxetina que variaram de 60 mg por dia a 120 mg por dia.

tabela 1

Fase III de ensaios clínicos patrocinados pela indústria multisite utilizados para a aprovação FDA dos Estados Unidos da duloxetina para o tratamento da fibromialgia

O primeiro grande estudo examinou os efeitos da duloxetina para a dor em indivíduos FM que preencheram os critérios do ACR para FM [ 8 , 75 ]. Os indivíduos aleatórios para receber duloxetina foram inicialmente submetidos à titulação forçada duplamente cego de 20 mg / dia até 60 mg duas vezes por dia, durante as 2 primeiras semanas da fase de terapia. A dose recebida durante o estudo foi de 60 mg duas vezes por dia. Arnold e seus colegas (2004) tinha duas medidas primárias de resultado, a pontuação total Fibromialgia Impact Questionnaire (FIQ), e o item único escore de dor FIQ medido em uma escala analógica visual de dez pontos (VAS). O tamanho da amostra foi alimentado para detectar uma diferença de 1,4 na pontuação da dor FIQ e não foi desenhado para detectar uma mudança significativa na pontuação total da FIQ.

Desfechos secundários incluíram limiares de dor pontos dolorosos média, número de pontos dolorosos, fadiga FIQ, cansaço após pontuação despertar e rigidez, Impressão Clínica Global de Severidade (CGI-S) escala, Impression Global do Paciente da escala Melhoria (PGI-I), Brief Pain Inventory (BPI; forma abreviada), Medical Outcomes Study short Form 36, Qualidade de vida na escala de Depressão ea escala de Incapacidade Sheehan (SDS). Porque um objetivo secundário do estudo foi determinar se o alívio da dor foi relacionada com a melhoria dos sintomas depressivos ou de ansiedade que também respondem à terapia Srní, duas medidas foram coletadas como medidas de desfecho secundárias: o Beck Depression Inventory-II e do Inventário de Ansiedade Beck .

Os resultados notáveis ​​que surgiram a partir deste estudo incluiu diferentes respostas significativas à duloxetina entre os sexos. Além disso, entre os sujeitos do sexo feminino, aqueles que receberam duloxetina melhorou significativamente mais do que as mulheres tratadas com placebo em todas as medidas secundárias de eficácia, enquanto os homens que receberam duloxetina não respondeu significativamente em medidas de eficácia primários ou secundários. Além disso, não houve interação entre os graus de depressão e melhoria da dor, o que sugere que o alívio da dor não é dependente de melhoria da depressão.

Com base nos resultados do ensaio anterior, o segundo grande estudo também foi realizada por Arnold e colegas [ 51], No entanto, só as mulheres que preencheram os critérios do ACR para FM foram inscritos. Os indivíduos foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 1:1:1 para um dos três grupos de tratamento: duloxetina 60 mg uma vez por dia, duloxetina 60 mg duas vezes por dia (repetindo a referida estratégia de titulação forçada a partir de 60 mg uma vez por dia durante 3 dias a 60 mg duas vezes por dia ) ou placebo. Neste segundo estudo, o desfecho primário foi a pontuação média de dor da BIP, que capta dor auto-relatada durante as últimas 24 h, e medidas de resultados secundários foram semelhantes aos do estudo anterior com a exceção da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton. Este estudo foi desenhado para detectar uma mudança grupo de -1.2 pontos no escore de dor média BPI. Os resultados desta segunda experimentação descobriu que tanto a duloxetina 60 mg uma vez por dia e duas vezes por dia, reduziu de forma significativa a 24 h pontuação de dor média da BIP, e novamente, nenhuma interação entre depressão e dor melhorias foi anotada. Uma descoberta importante adicional foi que a duloxetina fornecida alívio da dor clinicamente relevante, definida como a percentagem de indivíduos que experimentaram uma redução de 30% ou maior na dor medido com o BIP. Especificamente, a percentagem de indivíduos que alcançaram pelo menos uma melhoria de 30% era estatisticamente significativa em comparação com placebo, utilizando tanto a priori análise da última observação efetuada, bem como a linha de base a observação mais rigorosas transportado analise. Além disso, uma percentagem significativa de indivíduos atingiram o objetivo superior de melhoria de 50% para a duloxetina 60 mg uma vez por dia, em comparação com o placebo. Esta é uma importante descoberta, porque anteriormente uma redução de 30% na dor foi considerado clinicamente significativo [ 79 ]. Recentemente, no entanto, muitos especialistas envolvidos na gestão de DNPD que levantou a barra e recomendou que os pesquisadores adotam uma redução de 50% na dor como um objetivo do tratamento mais apropriado [ 80]. Além do resultado BPI, a alteração média na pontuação total FIQ a partir da linha de base para o ponto final foi reduzido para 16,72 para a duloxetina em comparação com apenas 8,35 (p ≤ 0,05) para o grupo placebo, o que sugere que a duloxetina 60 mg uma vez por dia foi também capaz de melhorar significativamente a função [ 51 ].

O terceiro estudo foi multicêntrico, realizado pelo mesmo grupo de investigadores [ 76 ], com a priori meta de determinar a dose de duloxetina mais eficaz, necessária para pontuações de dor melhoradas, medido com a pontuação média no formulário curto BPI e o PCG-I . Este estudo comparou três regimes de dosagem diários, 20, 60 e 120 mg, para o placebo durante 6 meses em indivíduos do sexo feminino que preencheram os critérios do ACR para FM macho e, no entanto, 94,8% da amostra eram do sexo feminino. Os indivíduos foram distribuídos aleatoriamente para grupos de tratamento em um 1:2:2:2 proporção, respectivamente. Os sujeitos com mais do que 20 mg / dia foram foram titulados para cima e fora medicação do estudo. Aos 3 meses, o grupo de 20 mg / dia foi titulada até 60 mg / dia para os restantes 3 meses.

Dois resultados primários incluíram a pontuação média da forma curta BPI eo PCG-I, ou a percepção do objeto de melhoria. Os resultados secundários foram semelhantes para os dois estudos prévios [ 51 , 75 ] com a adição do Inventário Multidimensional Fadiga (IMF) e o qualidade de vida europeu Questionário-5 dimensões. O estudo foi desenhado para detectar um ponto de mudança de -1,2 na pontuação da dor média BPI e uma mudança de 0,68 pontos no PCG-I entre duloxetina 120 mg / dia e placebo. Indivíduos que completaram este estudo de 6 meses eram elegíveis para participar em uma fase de extensão de 6 meses em que todos os indivíduos receberam 120 mg de duloxetina uma vez por dia.

Conclusões importantes deste estudo incluiu significado em taxas de interrupção relacionados com a dose devidas a eventos adversos associados com 120 mg / dia e, enquanto não atingiu significância estatística, uma taxa de interrupção no 20 mg grupo / dia devido à falta de eficácia. Em contraste com as descobertas anteriores, [ 51 ], o objetivo de melhoria de 50% não foi significativo para o 20- ou 60-grupo mg / dia, mas foi recebido em 40,1% dos 120 mg grupo / dia, em comparação com o placebo (p = 0,003 ). O número necessário para tratar para cada regime de dosagem de 20, 60 e 120 mg / dia foi de 12, 10 e 7, respectivamente.

No quarto estudo por Chappell e colegas [ 77], os indivíduos foram atribuídos aleatoriamente a 23 semanas de tratamento com duloxetina (8 semanas a 60 mg uma vez por dia seguido de 15 semanas de duloxetina continuou a 60 mg uma vez por dia ou aumentada para 120 mg uma vez por dia, dependendo da resposta clínica e tolerabilidade, ou placebo). Todos os sujeitos que completaram a fase inicial da terapia em estudo quatro eram elegíveis para introduzir um 29-semana fase de extensão duplo-cego em 60 ou 120 mg uma vez por dia, dependendo da dose, no final da fase de terapia a curto prazo. medidas de resultado primário, semelhante a estudos anteriores, incluiu o escore de dor média BPI mais o IGP-I. Os resultados destas medidas de resultados primários não foram estatisticamente significativa no grupo de duloxetina em comparação com o grupo placebo. No entanto, várias medidas de resultado secundárias, tais como o FIQ, CGI-S e o MFI, fez mostram uma melhoria estatisticamente significativa.

Além disso a eficácia, o objetivo do quinto estudo foi estabelecer a segurança a longo prazo da duloxetina para o tratamento de FM [ 78]. Este foi um multisite, estudo internacional onde os sujeitos masculinos e femininos foram recrutados, mas semelhante a estudos anteriores, 95,7% dos indivíduos eram do sexo feminino. Inicialmente rótulo aberto, após um período de lead-in de 7 dias a 30 mg duloxetina / dia, a dose foi titulada até 60 mg / dia durante 7 semanas. Sujeitos e investigadores foram subsequentemente cego e indivíduos foram randomizados para duloxetina 60 mg ou 120 mg / dia em uma proporção de 1:2, para as próximas 52 semanas. Este estudo foi desenhado para avaliar os eventos adversos em 100 indivíduos atribuídos a 120 mg / dia, e não alimentado para melhoria em outras medidas de resultados, embora o status da resposta foi medida com a escala de dor média BPI e respondedores foram definidos como aqueles que atingiram 50% ou mais melhorias no BPI durante a fase de rótulo aberto de 8 semanas. Os indivíduos foram titulados para cima e fora da medicação do estudo. Os resultados de eficácia foram medidos utilizando o BIP modificado curto forma que capturou pontuações de severidade e de interferência, para além da FIQ, CGI-S, IGP-I, SDS e Escala de Funcionamento prejuízo funcional global, bem como o limiar de dor médio e o número de pontos sensíveis. Além desses resultados, os resultados primários de segurança foram medidos com frequência e incluiu consultas sobre eventos adversos, terapias concomitantes, sinais vitais, painéis de urina, painéis de química do sangue e hematologia.  

Para fins de rastreio, testes de gravidez, testes de triagem de drogas na urina para drogas ilícitas e eletrocardiogramas foram realizadas. Além desses resultados, os resultados primários de segurança foram medidos com frequência e incluiu consultas sobre eventos adversos, terapias concomitantes, sinais vitais, painéis de urina, painéis de química do sangue e hematologia. Para fins de rastreio, testes de gravidez, testes de triagem de drogas na urina para drogas ilícitas e eletrocardiogramas foram realizadas. Além desses resultados, os resultados primários de segurança foram medidos com frequência e incluiu consultas sobre eventos adversos, terapias concomitantes, sinais vitais, painéis de urina, painéis de química do sangue e hematologia. Para fins de rastreio, testes de gravidez, testes de triagem de drogas na urina para drogas ilícitas e eletrocardiogramas foram realizadas.

Todas as análises foram baseadas em intenção de tratar, e todos os dados sujeitos foram analisados ​​para a segurança. segurança do medicamento foi o desfecho primário. Como tal, 22,7% da amostra duloxetina interrompido devido a eventos adversos, que incluem insônia, vômitos, diarreia, tonturas e náuseas. Pelo menos 10% ou mais da amostra relatados náuseas, dor de cabeça, insônia, tonturas, obstipação, secura da boca, sonolência, diarreia, fadiga, dor abdominal e hiperhidrose. Durante a fase de rótulo aberto, 81,7% dos indivíduos experimentaram pelo menos um evento adverso emergente do tratamento, enquanto que durante a fase de duplo-cego, 85,6% dos doentes com 60 mg / dia e 88,2% dos doentes com 120 mg / dia experimentou um emergentes do tratamento de acontecimentos adversos, com 13,5 e 16,7%, respectivamente, se interromper o tratamento devido a um evento adverso.

Embora clinicamente insignificante, emergente do tratamento valores laboratoriais anormais incluído 8,9% com fosfatase alcalina elevada, 18,6% com elevada alanina aminotransferase / soro transaminase glutâmico-pirúvica, 11,8% com elevada aspartato aminotransferase / transaminase glutâmico oxalacética de soro, 9,2%, com níveis elevados de colesterol, 9,2% com fosfoquinase de creatinina elevada, de 7,5% com elevada transferase γ-glutamil transferase (GGT) e 5% com azoto da ureia elevada. Um total de 5% desenvolveram baixos de potássio no soro. No entanto, os valores que se pensa ser o colesterol clinicamente significativa incluído (2,1%), e GGT em dois sujeitos, um macho (195,0 U / l) e uma fêmea (135,0 U / l). Em geral, a segurança do tratamento de longo prazo com duloxetina em 60 ou 120 mg / dia foi considerada satisfatória.

Resultados resultado secundárias indicou que durante a fase de rótulo aberto, de 34,8% da amostra pode ser classificada como 'respondedores', o que significa que eles relataram maior do que 50% de melhoria da dor. Durante a segunda fase de duplo-cego, os resultados foram misturados, mas sugerem que a 60 ou 120 mg / dia, os sujeitos relataram percepções de condição melhorada geral e a função, e especificamente, a melhoria da capacidade de andar, uma melhoria do sono e menos pontos de desencadeamento com menor ponto de disparo limiares de dor. Resultados particularmente salientes deste estudo de segurança a longo prazo sugerem que não só havia nenhum aumento benefícios significativos a 120 mg / dia, em oposição a 60 mg / dia, mas, na verdade, houve uma maior incidência de reações adversas.

Posteriormente aos cinco ensaios clínicos acima mencionados, tem havido cinco adicional post hoc de análise ou avaliações, incluindo por Cochrane  uma análise em que examinaram os resultados reunidos de alguns ou de todos estes ensaios [ 70 , 81 - 84 ]. Em geral, os resultados têm sido positivos, e sugerem que a duloxetina de 60 mg / dia é seguro [ 70 ] e eficaz para controle da dor em pacientes com FM [ 81 - 83 ], mas não pode ser mais eficaz do que outros antidepressivos no mercado para controlar dor FM [ 84 ].

Apesar da evidência de segurança e eficácia [ 51 , 70 , 75 - 77 , 81 - 84 ] continua a haver alguma controvérsia em torno da segurança e eficácia da duloxetina no tratamento da dor FM. Um autor anônimo para Prescrire Internacional escreveu o seguinte em relação ao uso de duloxetina para depressão e neuropatia diabética: “A duloxetina não oferece nenhuma vantagem terapêutica no tratamento de qualquer condição [depressão ou neuropatia diabética]. Não há nenhuma razão para escolher duloxetina quando tantas outras opções estão disponíveis”[ 85 ]. Por outro lado, em 2008, The Medical Letter sobre Drogas e Terapêutica descobriu que apesar de alguns 'efeitos adversos problemáticos e interações medicamentosas' duloxetina foi eficaz para a gestão sintoma FM [ 86 ]. No entanto, outro autor questiona viés indústria e argumenta que as propriedades analgésicas da duloxetina foram exageradas. Speilmans' análise independente, utilizando um modelo de efeitos aleatórios sugeriu um efeito pequeno tamanho, com um efeito analgésico não significativa [ 87 ].

Vigilância pós comercialização

De 2004 até 2006, a ocorrência de eventos adversos associados com duloxetina FDA pós-comercialização incluem hiponatremia, quedas, sangramento anormal, com um aumento do tempo de protrombina relação / internacional normalizado, hesitação urinária e toxicidade hepática [ 104]. Os relatórios adicionais incluem casos de choque anafilático, impróprio agressão ou raiva - especialmente durante a fase de tratamento precoce - angioedema, eritema multiforme, perturbação extrapiramidal, glaucoma, hemorragia ginecológica, alucinações, hiperglicemia, hipersensibilidade, crise hipertensiva, espasmo muscular, erupção cutânea, das pernas inquietas síndrome, convulsões após a interrupção do tratamento, arritmia supraventricular, zumbido (após interrupção do tratamento), trismo e urticária. Doenças de pele graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson também foram relatados [ 65 ].

Em julho de 2006, a FDA lançou um alerta sobre a síndrome da serotonina potencialmente fatal com o uso combinado de ISRS ou IRSN e medicamentos triptano. A FDA revisaram 27 relatos de síndrome da serotonina relatada em associação com concomitante SSRI ou SNRI e uso dos triptanos. Dois relatórios descrito eventos fatais e 13 relatórios afirmou que os pacientes necessitaram de hospitalização. Alguns dos casos ocorreram em pacientes que tinham anteriormente utilizado SSRIs concomitantes ou IRSN e triptanos sem experimentar síndrome da serotonina. Os sinais e sintomas da síndrome da serotonina relatados foram altamente variáveis ​​ e incluído insuficiência respiratória, coma, mania, alucinações, confusão, tonturas, hipertermia, hipertensão, suores, tremores, fraqueza e ataxia. Em oito casos, aumentos de dose recentes ou a adição de uma outra droga serotoninérgica para um SSRI / triptano ou SNRI combinação / triptano foram temporalmente relacionados para o início dos sintomas. O tempo médio para o desencadeamento subsequente à adição de uma outra droga ou dose aumento serotonérgica de uma droga serotoninérgica foi de 1 dia, com um intervalo de 10 minutos a 6 dias [88,105].

Segurança e tolerabilidade

Em modelos animais, a doses recomendadas humanos, não houve evidência de carcinogénese, mutagénese ou comprometer a fertilidade [ 103 ]. A duloxetina deve ser utilizada com precaução em pessoas com glaucoma controlada de ângulo estreito, doença hepática, abuso de álcool ou de insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 0="" a1c="" a="" aumentou="" com="" compara="" conduzir="" controlo="" cuidados="" de="" dia="" diab="" e="" em="" font="" glic="" grupo="" hemoglobina="" m="" mico="" min="" ml="" o="" piorou="" pode="" que="" rotina="" ticos="" um="">103 ].

Em estudos clínicos, os efeitos secundários relacionados com a dose e foram incluídos náusea, dor de cabeça, boca seca, fadiga / astenia, insônia, tonturas, sonolência / hipersonia / sedação, obstipação, diarreia e diminuição do apetite (ver Figures 1 1 & 2 ). Náuseas, sonolência e fadiga foram relatados como uma justificativa para a interrupção em 1,9. 1,5 e 1,3% dos sujeitos do estudo FM reunidas, respectivamente [ 70 ]. Embora estes efeitos colaterais tendem a diminuir ao longo do tempo de [ 78 ], em um estudo populacional, 56% das mulheres interrompido a terapia devido a efeitos colaterais e 33%, devido à falta de eficácia [ 73]. Apesar das preocupações anteriores, não houve efeitos cardiovasculares apreciáveis, incluindo aumentos clinicamente significativas na pressão arterial [ 89 ], e que a FDA não recomendou a monitorização laboratorial específico [ 103 ].

figura 1

A maioria dos efeitos colaterais mais comuns da duloxetina doseado a 60-120 mg por dia

Figura 2

As comparações dos efeitos colaterais mais comuns dos três fármacos aprovados pela FDA dos Estados Unidos para a fibromialgia

Uma segunda área de cautela inclui libertação de plaquetas de serotonina e hemostasia [ 90 ]. Há alguma evidência de uma associação entre agentes psicotrópicos que afetam a recaptação de serotonina e hemorragia gastrointestinal superior naqueles que são simultaneamente utilizando AINEs, tais como a aspirina ou o ibuprofeno [ 91 ]. Há também relatos de efeitos anticoagulantes alteradas em aqueles que são anticoagulados com varfarina [ 92 ], tão perto monitorização destes indivíduos é garantido com iniciação duloxetina ou descontinuação [ 103 ]. O duloxetina não afetar CYP2C9 ou CYP3A, assim, os efeitos terapêuticos dos contraceptivos orais e outros agentes esteroides não são comprometidos [ 103 ].

Como todos os antidepressivos, a duloxetina tem um aviso encaixotado para suicídio. Especificamente, as crianças e os adultos jovens até à idade de 24 anos têm um risco de suicídio com antidepressivos aumentada em comparação com o placebo [ 93 ], mas, nos primeiros meses de terapia com SSRI, pacientes geriátricos deprimidos têm também um risco aumentado de suicídio [ 94 ]. Além disso, a ativação de mania / hipomania é possível quando se utiliza um SSRI ou um SNRI. Prestadores de cuidados primários ou reumatologistas podem não reconhecer os primeiros sinais de tipo II transtorno bipolar em seus pacientes com FM [ 95 ], mas deve estar alerta para esta reação possível, e provedores de especialidades, como reumatologistas, em comparação com os psiquiatras, pode não ser hábil em como para melhor obter um histórico de hipomania.

Assuntos Regulatórios

Atualmente, o FDA aprovou a duloxetina para uso em quatro condições: MDD (2004), DPNP (2004), DAG (2007) e FM (2008) [ 102 ]. Além destes, a UE aprovou a duloxetina para o tratamento da incontinência urinária de esforço em 2004.

Conclusão

Enquanto investigação patrocinada pelo nonindustry adicional é garantido, a evidência até agora sugere que naqueles com FM, a duloxetina tem sido em grande parte um cofre e, em alguns, uma intervenção promissora para controlar a dor crônica. Houve um bom número de efeitos colaterais desagradáveis ​​relatados, que parecem atenuar mais de 4-6 semanas. Específico para os sintomas heterogêneos que acompanham FM, a duloxetina pode efetivamente diminuir a dor e aumentar a função física em alguns, embora sem surpresa, não em todos. Tal como acontece com a introdução de qualquer nova agente farmacológico, cada paciente merece monitorização rigorosa para avaliar a eficácia do medicamento, bem como efeitos adversos.

Comentários de especialistas

Durante os últimos 8 anos, a duloxetina tem estado disponível para uso clínico para uma variedade de doenças, incluindo depressão e ansiedade, bem como as condições dolorosas, como FM e DPNP. A duloxetina foi o primeiro a ser SNRI FDA indicado para FM. Antes da duloxetina, apenas um outro agente, pregabalina, havia sido indicada para o tratamento de FM. programas de conscientização FM, financiados em parte pela indústria farmacêutica, levantaram paciente e provedor de expectativas para as opções de tratamento em FM.

Antes de medicamentos FDA-indicados para FM, provedores dependia fortemente de tricíclicos, relaxantes musculares, opióides, tramadol e SSRIs. Os estudos tricíclicos em FM, enquanto positivo, foram limitada por efeitos colaterais, que normalmente ocorrem durante o uso a longo prazo que incorporaram o aumento da dose, e incluiu os efeitos, tais como os olhos secos / boca, prisão de ventre, o ganho de peso e alterações QT potencialmente graves, particularmente em pacientes mais velhos. Portanto, enquanto tricíclicos foram amplamente prescrito, a adesão era geralmente pobre. relaxantes musculares e anti-inflamatórios não esteróides, infelizmente, foram negativos em ensaios clínicos para FM, mas seu uso em FM persistir, talvez, no caso de AINEs, devido a ser vendido sem receita (Lembrar que o artigo tem por base os EUA)afeta a disponibilidade. Tramadol, tanto a curto e longo agir, é indicado para a dor, em vez de gerenciamento de sintoma FM, apesar de uma revisão do FDA de dois estudos multicêntricos positivos de tramadol em uma amostra FM. Portanto, os médicos podem ser menos conscientes do potencial tramadol papel pode ter na gestão dos sintomas da FM. Os opióides, enquanto visto favoravelmente por muitos pacientes FM, são dificultados pela falta de estudos prospectivos em amostras de FM, assim como preocupações de provedor de cerca de dependência, efeitos secundários fisiológicos ou desvio. Finalmente, uma das classes mais prescritos de drogas para pacientes com FM são os SSRIs. No entanto, como SSRI tornaram-se cada vez mais selectivo para a reabsorção da serotonina, a sua eficácia em ensaios FM diminuiu; na verdade, eles são negativos. Talvez prestadores continuam a prescrever SSRIs em FM devido a preocupações sobre uma possível depressão concomitante. Provedores podem não ter consciência de que IRSNs tais como a duloxetina foram demonstrados para melhorar a dor, sintomas FM Global, ansiedade e depressão. Esta combinação faz duloxetina uma escolha razoável para muitos pacientes com FM.

Em termos de terapias de combinação, a duloxetina é pensado para exercer o seu efeito analgésico por manipulação de serotonina e norepinefrina em vias descendentes de dor ao nível do corno dorsal. Anticonvulsivantes, tais como a gabapentina e a pregabalina, são pensados ​​para reduzir a dor de FM em vias ascendentes através da limitação da libertação dos neurotransmissores excitatórios através de canais de cálcio dependentes da voltagem na subunidade δ α-2. Embora até o momento não existem estudos de combinação de vários sites publicados de duloxetina e gabapentina ou pregabalina, muitos provedores de prescrevê-los em conjunto, devido ao efeito teórico sobre aspectos complementares de processamento da dor aberrante. Finalmente, a duloxetina é o único agente de FDA-indicado com dosagem única diária. É peso neutro e exerce um efeito mínimo sobre a pulsação e pressão arterial (2,3 mmHg diastólica média de aumento). O seu efeito colateral do aumento da resistência da uretra pode ser vista de forma positiva pela 30-40% dos pacientes com FM com bexiga irritável / dolorosa e a micção frequente. Curiosamente, enquanto há agentes são indicados para FM na Europa no momento da escrita, a duloxetina é indicado para o tratamento da incontinência urinária de esforço na Europa.

Como mencionado anteriormente, as preocupações com duloxetina em grande parte giram em torno do seu metabolismo e utilização da enzima CYP 2D6, uma via utilizada. O paciente é em média de FM entre três e seis medicamentos para sintomas FM sozinho, portanto, não pode ser o aumento dos riscos de interações fármaco-fármaco. No entanto, quando os dados são tomados como um todo, os benefícios da duloxetina superam o risco para muitos pacientes.

De um modo geral, pacientes com FM apresentam, em média, com 16 ou mais sintomas, tornando as decisões de gestão médica difícil. Um profissional qualificado pode melhorar seu / sua eficácia do tratamento pelo acompanhamento do progresso individual do paciente usando uma ferramenta projetada especificamente para rastrear melhorias sintomas FM. Um excelente exemplo disto é a fibromialgia Questionário de Impacto-Revised (FIQR), disponível para o uso geral, sem carga no [ 106]. Usando uma ferramenta paciente auto-administrada como o FIQ-R para controlar vários sintomas de FM e funcionamento físico pode melhorar a adesão ao tratamento como pacientes também pode começar a apreciar as suas avaliações de sintomas melhorar ao longo do tempo. Tal ferramenta de acompanhamento também pode ajudar a orientar as decisões terapêuticas, como adição ou remoção de medicamentos, bem como recomendar o exercício, dieta e / ou estratégias cognitivo-comportamentais.

expectativas realistas do ponto de vista do profissional de saúde comunicada ao paciente pode também melhorar a conformidade. Por exemplo, o paciente médio melhora por apenas 30-50% com a monoterapia de qualquer agente FM FDA-indicado. Se a maior melhoria é a ocorrer, os pacientes terão de ser participantes ativos em seu tratamento através do emprego de outras terapias baseadas em evidências tais como a modificação de estilo de vida e exercício. No entanto, muitos acreditam que a redução dos encargos sintoma primeiro com farmacoterapia apropriada irá melhorar a probabilidade de que pacientes serão bem sucedidos na adoção de longo prazo de tratamentos não farmacológicos.

Vista de cinco anos

Todas as três drogas FM FDA-indicados atualmente em avaliação, incluindo oxibato de sódio, são testados como uma monoterapia. Na prática clínica, a maioria dos fármacos são administrados em combinação. O ponto de vista de longo prazo de duloxetina no tratamento de FM será moldado por estudos que examinam a terapia de combinação, o que reflete a prática clínica corrente. Atualmente, os ensaios clínicos estão em andamento para olhar para essas práticas com medicamentos FM comumente utilizadas, tais como a duloxetina, tramadol, pregabalina e milnaciprano (ensaios clínicos números de registro NCT01116531 e NCT00797797 ). Estes estudos irão lançar luz sobre abordagens teóricas atuais que têm como alvo vários caminhos fisiológicos teorizou a ser anormal em FM.

Além disso, o ponto de vista de longo prazo será influenciada por dados emergentes a partir de estudos de dosagem flexíveis em duloxetina para FM (número de registro clínico ensaios NCT00673452 ), que irão facilitar uma variedade de opções de dosagem, de novo, o espelhamento prática clínica. Além disso, todos os estudos acima mencionados irá relatar resultados além da dor, tais como fadiga, humor, cognitivo e distúrbios do sono, que são todos sintomas importantes que limitam as atividades profissionais e avocacional em indivíduos com FM.

Um último fator que irá influenciar o uso a longo prazo da duloxetina para FM é que em breve será o primeiro dos medicamentos FM FDA-indicados disponíveis em forma genérica, potencialmente tornando mais acessível e aceitável para os contribuintes de terceiros. Uma preocupação com medicamentos genéricos é que eles são frequentemente preços por dose, e fabricado na dose até 75% mais baixo por unidade. Uma vez que a dose indicada em FM é de 60 mg, uma genérico só pode ser de 20 ou 30 mg, conduzindo a potencial dosagem subterapêutica. A menos que o fornecedor está ciente da dose adequada para tratar a dor, os resultados infelizes pode ser que o paciente não pensaria que a duloxetina proporciona alívio da dor eficaz.

À medida que os dados de segurança tornam-se mais tranquilizador, as propriedades analgésicas da duloxetina pode expandir, e para além da conveniência de dosagem uma vez por dia, quando usada em combinação, pode revelar-se um recurso valioso no arsenal de tratamento da dor crónica.

 

Agradecimentos

Financial & interesses concorrentes divulgação

Este trabalho foi financiado pelo NIH concede NINR (NR0007061), NCCAM (AT002688), NINR (NR0007061) e 1R21AR056751-01. Além do suporte subvenção NIH, Kim D Jones recebe apoio concessão da Merck, jazz e Floresta Pharmaceuticals, e é na Mesa falante para Pfizer, Lilly, jazz e florestais Pharmaceuticals. Além do apoio concessão NIH, Rebecca L Ross está no Bureau falante para Lilly e Jazz Pharmaceuticals.

Sem assistência escrita foi utilizado na produção deste manuscrito.

notas de rodapé

Os autores não têm outras afiliações relevantes ou envolvimento financeiro com qualquer organização ou entidade com interesse financeiro ou conflito financeiro com o assunto ou materiais discutidos no manuscrito além daqueles divulgados.

Referências

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Fonte : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3056054/ 

Tradução: Google Translator e Sandra Santos