Numa recente viagem, encontrei em um shopping center uma paciente que não via há muito tempo, mas da qual lembrei-me imediatamente: fibromialgia resistente a vários tratamentos, má aderência ao exercício físico. Ela me contou que estava ótima, que estava caminhando regularmente, mas o que realmente havia feito a diferença era a cannabis in natura que ela começara a usar já há algum tempo. Na despedida, ainda me disse que estava entrando com uma ação para tentar plantar cannabis em casa.
Sempre fui um cético em relação a tratamentos alternativos, embora sendo um especialista em fibromialgia (doença em que muitos destes tratamentos são utilizados). Com relação a cannabis em particular, sempre me pareceu estranho fumar uma planta para obter os efeitos terapêuticos desejados. Sempre comparei isso a mascar a casca do salgueiro para obter ácido salicílico! Além disso, tinha a ideia de que os estudos da cannabis, especialmente em dor, ainda apresentavam resultados não muito bons. Ao ver a minha paciente tão bem, fui novamente atrás da literatura para saber como estava a situação da cannabis medicinal no Brasil e no mundo, especialmente no tratamento da dor.
A cannabis é usada há muito tempo (milhares de anos, na verdade) como droga “recreativa”, e hoje está legalizada em vários países como tratamento médico, a chamada cannabis medicinal (CM), termo que usarei daqui em diante. O caminho da CM foi diferente de outras medicações, iniciando por movimentos de pacientes que estavam experimentando a planta para suas doenças, com
uma grande repercussão da mídia tradicional e mídias sociais e finalmente aprovação como medicação em vários países. Muitas vezes, houve a dificuldade de se separar os grupos que defendiam a liberação da cannabis como CM e aqueles que defendiam a liberação para uso “recreativo”. De qualquer maneira, é importante salientar que não houve para a CM um caminho com estudos fase 3, randomizados, duplo cegos, com grande número de pacientes em diferentes indicações, como acontece com outros fármacos. A aprovação da CM sempre seguiu um caminho de pressão social. Pode-se argumentar, com razão, sobre as dificuldades e/ou menor vontade das indústrias farmacêuticas de grande porte de trabalhar com a CM, por motivos regulatórios e legais mais rígidos.
uma grande repercussão da mídia tradicional e mídias sociais e finalmente aprovação como medicação em vários países. Muitas vezes, houve a dificuldade de se separar os grupos que defendiam a liberação da cannabis como CM e aqueles que defendiam a liberação para uso “recreativo”. De qualquer maneira, é importante salientar que não houve para a CM um caminho com estudos fase 3, randomizados, duplo cegos, com grande número de pacientes em diferentes indicações, como acontece com outros fármacos. A aprovação da CM sempre seguiu um caminho de pressão social. Pode-se argumentar, com razão, sobre as dificuldades e/ou menor vontade das indústrias farmacêuticas de grande porte de trabalhar com a CM, por motivos regulatórios e legais mais rígidos.
O sistema endocanabinoide, com seus receptores CB1 e CB2 descritos na década de 80 e seus ligantes descobertos mais tarde, está fortemente associado com os sistemas nervosos central e periférico, mas é presente em todo o corpo, incluindo pele, ossos, articulações e o sistema hematopoiético. Ele parece ser responsável por contrabalançar o sistema de estresse agudo (lutar ou fugir), restaurando o sono, o apetite, e modulando dor e inflamação. Interessante notar que os ligantes endógenos do sistema, como anandamida e o 2-AG (2-araquidonil-sn-glicerol) são derivados do ácido araquidônico e liberados em resposta quando há injúria tecidual ou outro gatilho pré-sináptico. Quando estes compostos se ligam ao seus receptores, há redução dos sinais de dor e inflamação1.
A ciência básica (estudos pré-clínicos) realmente aponta de maneira consistente que agonistas canabinoides possuem ação anti-inflamatória e analgésica, inclusive com efeitos modificadores de doença em modelos animais de artrite reumatoide. Um alerta proveniente dos estudos pré-clínicos é a ação do sistema endocanabinoide na maturação do sistema nervoso central, com estudos demonstrando que a administração de canabinoides em animais jovens alteraram a formação de sinapses, com implicações nos animais adultos1.
Antes de passarmos à análise dos estudos clínicos, é importante a melhor definição dos termos utilizados. Canabinoides são compostos que agem no sistema endocanabinoide, e podem ser psicoativos ou não, além de poderem ser extraídos de plantas ou serem sintéticos. O extrato macerado das folhas e flores da Cannabis sativa ou da Cannabis indica é utilizado para obter os principais produtos para aplicação clínica, o delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD), mas contém cerca de 400 outros componentes. A Federação Europeia de Dor sugere que o termo cannabis medicinal seja usado quando a planta in natura é utilizada como medicação e “medicações derivadas da cannabis” quando tratar-se de derivados registrados, com concentrações de THC e CBD conhecidas (sintéticos ou não)2.
Além dos países que liberam o CM in natura, compostos aprovados em agências reguladoras, como
medicações incluem o nabiximol, uma mistura 1:1 de THC e CBD, aprovada em apresentação spray para náuseas e vômitos pós-quimioterapia. O dronabinol é um análogo sintético do THC aprovado nos EUA, Canadá, Alemanha, Austrália e Nova Zelândia para anorexia relacionada ao HIV e náuseas e vômitos pósquimioterapia. A nabilona é um canabinoide sintético,também análogo do THC, aprovado nos EUA para náuseas e vômitos pós-quimioterapia, mas usado em outros países, como o Canadá, para dor crônica. Somamse a estes compostos inúmeras apresentações como pílulas, óleos, biscoitos e pastas, com conteúdo variável de THC e canabidiol. As apresentações com alto teor de
canabidiol são utilizadas para epilepsias em crianças e foram os compostos que primeiramente tiveram sua importação aprovada pela ANVISA, principalmente pelo apelo público. A cannabis in natura também pode ter sua concentração relativa de THC e CBD modificadas através de manipulação genética.
medicações incluem o nabiximol, uma mistura 1:1 de THC e CBD, aprovada em apresentação spray para náuseas e vômitos pós-quimioterapia. O dronabinol é um análogo sintético do THC aprovado nos EUA, Canadá, Alemanha, Austrália e Nova Zelândia para anorexia relacionada ao HIV e náuseas e vômitos pósquimioterapia. A nabilona é um canabinoide sintético,também análogo do THC, aprovado nos EUA para náuseas e vômitos pós-quimioterapia, mas usado em outros países, como o Canadá, para dor crônica. Somamse a estes compostos inúmeras apresentações como pílulas, óleos, biscoitos e pastas, com conteúdo variável de THC e canabidiol. As apresentações com alto teor de
canabidiol são utilizadas para epilepsias em crianças e foram os compostos que primeiramente tiveram sua importação aprovada pela ANVISA, principalmente pelo apelo público. A cannabis in natura também pode ter sua concentração relativa de THC e CBD modificadas através de manipulação genética.
Algumas metanálises avaliaram o impacto da CM em diversas condições dolorosas. Um deste artigos3, em 2015, abrangeu efeitos benéficos e malefícios doscanabinoides em diversas condições, selecionando 79 artigos, com somente quatro, com baixo risco de viés. As condições dolorosas e as apresentações de CM foram diferentes entre os estudos, e no geral, houve um efeito modesto na redução de dor em 30% do basal, com odds ratio de 1,41 (IC: 0,99-2,00).
Uma outra revisão sistemática4, um pouco mais recente, também avaliou o efeito da CM em vários tipos de dor. Setenta e cinco artigos foram selecionados, mas considerados pequenos e com falhas metodológicas. A conclusão foi de uma evidência limitada de benefíciosna dor neuropática, especialmente quando usadas as preparações com concentrações pré-definidas de THC e CBD (usualmente na proporção 1:1). Não houve evidência de benefício em outros tipos de dores, como dor associada à esclerose múltipla, câncer e condições dolorosas mistas. Houve uma tentativa de uma análise dos riscos do uso crônico da cannabis, que apontou para um risco aumentado de acidentes automobilísticos, sintomas de psicose e distúrbios cognitivos de curta duração.
Um estudo de 4 braços de “n-de-1” estudou THC, CBD, a combinação de CBD/THC e placebo, em 24 pacientes com dor crônica de diversas causas5. Cada paciente recebeu por uma semana cada tratamento, de maneira cega. A maioria dos pacientes achou a combinação de THC e CBD e o TCH
isolado mais eficazes e controlar a dor, e menor resposta ao CBD isolado.
isolado mais eficazes e controlar a dor, e menor resposta ao CBD isolado.
Um estudo australiano6 acompanhou por quatro anos uma coorte de 1.250 pacientes com dor não-maligna em uso de opioides, para verificar o uso de cannabis ao longo do tempo, que foi de 24,3%. Pacientes que usaram cannabis apresentaram maior gravidade e impacto da dor, baixo enfrentamento e maior gravidade de transtornos de ansiedade generalizada.
A maioria dos estudos e metanálises apontam a dor neuropática como o tipo de dor com maior benefício potencial. Uma revisão Cochrane de 20187 avaliou a utilidade da CM na dor neuropática, com o critério do número necessário para tratar (NNT) para uma redução de dor de 30% e de 50%. Os 16 estudos incluídos analisaram 1.750 pacientes e o nível de qualidade foi de baixa a moderada. A CM utilizada foi o nabiximol com 10 estudos, a nabilona em 2 estudos, dois com cannabis in natura inalada e dois com dronabinol. O NNT, para uma melhora adicional de 30% e 50% foi de 11 e 20, respectivamente. Houve uma taxa alta de abandono por efeitos colaterais e o número necessário para causar dano foi de 25. Não houve evidência de efeitos colaterais graves em relação ao placebo. O autores concluíram que a maioria dos estudos apresentou um número baixo de pacientes e que o benefício da CM pode ser superado pelos seus efeitos colaterais.
O grupo de dor neuropática da IASP (Associação Internacional para Estudos da Dor) considera a CM como terceira linha de tratamento para a dor neuropática, após uma metanálise de 2015, salientando porém, um fraco nível de evidência8.
Em relação a outros tipos de dor, pequenos estudos foram feitos em dor lombar crônica (com nabilona), cefaleia por abuso de analgésicos (nabilona), dor na artrite reumatoide (nabiximol), todos com resultados negativos2.